История игры Mafia начинается в 1930 году. Место действия - вымышленный американский город Лост-Хэвен (Lost Heaven). Сюжет подается от лица главного героя, в виде его рассказа детективу Норману (Norman). Томас Анджело (Thomas Angelo) - в прошлом обычный таксист, неожиданно для себя начавший карьеру мафиози, разочаровался в жизни преступника и решился рассказать детективу о криминальной «семье» Сальери, на которую работал в течение нескольких лет.
Клан Сальери - одно из двух крупнейших мафиозных объединений, которые главенствуют в городе; их конкуренты - семья дона Морелло, жестокого и беспринципного человека, на первый взгляд, совершенно непохожего на интеллектуального и утонченного дона Сальери.

Томас Анджело рассказывает детективу Норману о том, как он попал в «семью». Одним осенним вечером 1930 года простой таксист Томми случайно встретил двух людей из клана Сальери, Сэма (Sam) и Поли (Paulie). За ними гнались члены противоборствующей семьи Морелло (Morello). Томми был вынужден под дулом пистолета помочь мафиози сбежать от преследователей, и в результате получил предложение «обращаться», если что-нибудь будет нужно, к Сальери.

Томми решил для себя, что не будет связываться с преступностью, однако это решение в корне изменилось, когда люди Морелло, выследив Тома, набросились с битами на его такси и стали избивать его самого. Помня о словах Сальери, Томми решил обратиться за помощью. После этого у него не осталось другого выхода, кроме как стать членом «семьи», начав тем самым свой путь по криминальной стезе.
После разговора с доном Эннио Сальери (Ennio Salieri), Томми знакомится также с его «правой рукой», консильери Фрэнком Колетти (Frank Colletti), а позже Поли представляет Томми и другие ключевые фигуры «семьи»: оружейника Винченцо (Vincenzo), автомеханика Ральфа (Ralph), бармена Луиджи (Luigi).

Первое и проверочное задание, которое дается Томми — разбить припаркованные возле бара Морелло автомобили. Вместе с Томасом туда отправится Поли. Постепенно Томми даются все более сложные и ответственные задачи, а однажды, во время неудачного сбора платы за крышевание, он спасает от смерти Поли и Сэма. Со временем Анджело понимает, что́ отличает Сальери от Морелло: первый — бизнесмен, нападающий только в ответ на оскорбление, а второй — «просто подлый у*л*д*к», как охарактеризовал его сам Томми.

В 1932 году Тому пришлось поучаствовать в гонках вместо искалеченного водителя — протеже Сальери, за ночь до этого сломав машину главного конкурента с помощью механика Лукаса Бертоне (Lucas Bertone), который еще будет фигурировать в сюжете. В результате он победил, получив кубок, всеобщее уважение и благодарности от многочисленных людей, поставивших деньги на машину дона. В этом же году Томми влюбляется в дочь бармена Луиджи, Сару, защитив её от уличной шпаны, которая пристает к ней в переулке.

Тогда Сальери решает навести порядок в своем квартале, «зачистив» его от различной шпаны и мелких бандитов; на задание отправляются Томми и Поли. В ходе действия им доведется убить хулиганов, которые приставали к Саре. Завязалась погоня за двумя оставшимися молодыми бандитами. Настигнув их, Томми не может решиться добить умирающих (такие сомнения многократно терзают его по ходу игры), но Поли помогает ему. Вскоре выясняется, что один из парней выжил, а убитый парень был сыном городского советника. Это создает определённые проблемы для дальнейшей деятельности клана.
Томми впервые очень серьёзно задумался о правильном выборе пути, когда ему поручили убить проститутку, якобы передающую информацию Морелло. Томми понял, что не может убить девушку, которая, как он уверен, ни в чем не повинна: он приказывает ей немедленно уезжать из города, позже сказав Сальери, что убил ее. Далее Том случайно попадет в церковь на похороны убитого сына советника, где его узнаёт выживший друг покойного. В результате начинается кровавая перестрелка. После этого, в разговоре со священником, Томас признаёт, что, возможно, в чем-то ошибся.

Став гангстером, Томас Анджело получил не только определённое уважение, но и деньги, которые он, подобно Поли и Сэму, начал тратить на посиделки в баре и доступных женщин. Фрэнк, заметив перемены, советует Тому найти смысл жизни и более здоровые развлечения. Фрэнк предупредил Томми о том, что Сальери не нужны алкоголики, и если он ничего не изменит, «однажды лучший друг убьет тебя».
1933 год. В последние дни «сухого закона» Фрэнк поручил Тому встретить груз спиртного на загородной ферме. Когда Поли и Том прибыли на место, они узнали, что груз исчез, а сопровождавшие его убиты. В живых остался лишь тяжело раненый Сэм, которого Томми спасает уже второй раз, помогая ему подняться и доставляя, отстреливаясь от неприятелей, к доктору.

Той же ночью Поли решил найти предателя, а уже утром Том узнал, что Фрэнк отдал полиции документы, которых достаточно, чтобы Сальери получил пожизненное заключение. Теперь он должен был убить Фрэнка за то, что тот нарушил омерту. Однако узнав, что консильери шантажировала полиция в сотрудничестве с Морелло, похитив его жену и дочь, Томми отпустил его вместе с семьёй в Европу, и сам забрал документы из ячейки в банке. Вскоре он же пробрался на виллу городского прокурора и выкрал оттуда последние свидетельства криминальной жизни семьи Сальери. Тем временем Поли и Сэм позаботились о свидетелях.
Вскоре Сальери удаётся взять реванш у своего главного конкурента, достав грузовик виски, который украл у Морелло воришка Уильям Гейтс.

«Сухой закон» был отменён, но семья продолжала зарабатывать деньги. Томми женился на Саре, и к 1935 году у него родилась дочь.

В это же время с нападения гангстеров семьи Морелло на Сальери в ресторане начинается мафиозная война, и Томми приходится убрать вначале городского советника, доставившего столько хлопот Сальери; брата Морелло, Серджио (англ. Sergio Morello Jr), а затем и самого дона Морелло, застигнутого врасплох. Так семья Сальери стала сильнейшей преступной организацией в городе, и ничто не могло этому помешать. Только в 1938 году началась политическая кампания, направленная против мафии, но и она была остановлена очередным убийством.

По ходу игры Томми, Поли и Сэм становятся друзьями. У Поли зарождаются подозрения, что дон Сальери скрывает от них большу́ю часть денег, и он предлагает Сэму и Томми «небольшую халтурку», чтобы подзаработать. Они отказываются. Но после того как Томми по поручению Сальери крадет из порта груз сигар, и они с Поли, заглянув в коробки, узнают, что там были вовсе не сигары, а бриллианты. Подозрения, что Сальери скрывает от них часть денег, подтвердились, и Томми меняет решение. Поли и Томми решаются на ограбление выбранного заблаговременно банка. Ограбление проходит успешно. Поли и Том радуются триумфу; Поли мечтает открыть ресторанчик; как и Томми, он хочет отойти от криминальных дел.

На следующий день Том обнаруживает Поли убитым в его квартире. Деньги исчезли. Вскоре позвонил Сэм, объяснивший, что Сальери узнал об ограблении банка, и приказал «убрать» обоих. Сэм предложил встретиться в музее, чтобы он смог помочь Тому. Лишь там Томми понял, что Сэм предал его, и Сальери знает о том, что он не убил проститутку и позволил Фрэнку бежать; ввиду «недееспособности» Томми, они были убиты позже другими людьми. После длительной перестрелки Томми удается добраться до Сэма, который предупреждает его о серьёзных проблемах с его будущим. Простить слова по поводу смерти Поли Томасу не удаётся и он хладнокровно убивает Сэма.

На этом завершается длительный рассказ детективу Норману, который Томми начал сидя с ним в тихом кафе. Томми пообещал дать показания против Сальери, которого уже давно безуспешно пытается посадить за решетку детектив. В результате Томас становится членом программы по защите свидетелей: некоторое время он находится в безопасном месте, где подробно описывает свою жизнь и работу на Сальери, а затем, под другим именем, они с Сарой переезжают в Эмпайр-Бэй, надеясь на спокойную жизнь. Томми стал работать водителем в крупной компании. Многие из «семьи» Сальери благодаря показаниям Томми получили огромные сроки в тюрьме, а некоторых казнили.

Через много лет, 25 сентября 1951 года, к дому пожилого Томаса Анджело подъедут два человека (Вито Скалетта и Джо Барбаро - главные герои Mafia 2. Томми, поливающий лужайку, обернётся на вопрос «Мистер Анджело?». Убедившись, что это именно тот, кто им нужен, один из них скажет: «Мистер Сальери передаёт вам поклон», а другой выстрелит в упор из обреза, после чего Томми останется лежать мертвым на испачканной кровью траве.

Геймплей игры представлен в жанре шутера с видом от третьего лица; нередко в игре есть элементы приключенческой игры, когда необходимо исследовать локации и передвигаться по городу, а также элементы автомобильного симулятора (в частности, глава со спортивной гонкой, многочисленные преследования на автомобиле и размеренные поездки по Лост-Хэвену). В игре предусмотрено несколько режимов (см. ниже «Режимы игры»).
Управление в игре осуществляется от третьего лица при помощи клавиатуры и мыши, однако вид можно изменить, если герой сидит за рулем.

Графический интерфейс отображает некоторые параметры, которые позволяют игроку контролировать состояние главного героя. Так, уровень здоровья персонажа показывается в левом нижнем углу экрана; когда этот параметр сводится к нулю, игра заканчивается — после этого придется проходить миссию с последней контрольной точки. Во время игры герой будет находить аптечки первой помощи и восстанавливать свое здоровье. Если героя сопровождают Поли, Сэм или какой-нибудь другой персонаж, индикаторы их здоровья появятся над индикатором здоровья главного героя.

Когда герой держит в руках огнестрельное оружие, справа от индикатора здоровья отображается запас оставшихся патронов — например, «7/21», где «7» — количество патронов в оружии, а «21» — количество патронов, оставшихся в запасе. Когда герой получит инструкции двигаться в конкретное место, в левом верхнем углу экрана появится компас. Также доступна карта города, которую можно открыть нажием кнопки «Tab». На карте отмечены улицы, и специальной точкой, показано местонахождение персонажа.
Если необходимо завершить какое-либо задание за определенное время, в правом верхнем углу экрана появятся тикающие часы. Время для выполнения задания отображается в виде красного сектора на часах.

Описание миссии высвечивается в верхней части экрана в начале миссии или при нажатии соответствующей клавиши.

Если персонаж находится в автомобиле, в правой нижней части экрана отображаются спидометр (с указанием передачи) и тахометр. Под этими приборами расположен одометр (счетчик пройденного пути), а еще ниже — датчик уровня бензина. В левом верхнем углу экрана находится радар, на котором показано положение автомобиля относительно других транспортных средств. Обычные автомобили отмечены на радаре белым, полицейские машины — синим, трамваи — желтым, а преследующие враги или полицейские — красным цветом. Машины гангстеров в режиме «Прогулки» отмечены оранжевым цветом. При приближении к точке назначения, она обозначается на радаре крестиком.

Оружие является необходимым средством выполнения для большинства сюжетных миссий. Одновременно Томми может нести до пяти единиц малоразмерного оружия, одну единицу крупноразмерного оружия, и одну единицу любого оружия в руках либо на сидении в автомобиле. Если оружие некуда убрать (например, при смене оружия или приближении полиции), Томми может его выбросить.

Полиция вознамерится арестовать Томми, если заметит у него в руках огнестрельное оружие, а если Томми выстрелит из него хотя бы в воздух, то полиция откроет огонь на поражение. Полицейские в Лост-Хэвене патрулируют город пешком и на автомобилях. Пешие полицейские вооружены револьверами, а полицейские в машинах (в каждой машине сидят двое полицейских) также вооружены револьверами, но когда протагониста объявят в розыск, то у обоих полицейских появляются помповые ружья. За совершенное преступление (в зависимости от его тяжести) полицейские могут наказать Томми штрафом или арестом; в случае неподчинения может применяться стрельба на поражение. Томми может попытаться сбежать от полицейских, скрывшись в переулке, или заскочив в людный трамвай или надземный поезд. Если героя задержать не получится, то на дорогах будут выставлены кордоны с шипованными лентами, построенные из машин ФБР, а полицейские на кордонах будут стрелять из дробовиков и автоматов.

В игре показано несколько видов оружия рукопашного боя: бейсбольная бита, лом, нож, кастет, деревянная доска (используется против хулиганов в главе «Сара»), стальной прут, ведро (в каморке Винченцо), собачья голова («секретное оружие», доступное после взрыва одной из агрессивных собак в игре).

Реализовано два вида метательного оружия: «коктейли Молотова» и гранаты; а также множество видов огнестрельного оружия: два вида револьверов «Смит-Вессон», револьвер «Кольт Детектив Спешл», пистолет «Кольт М1911», обрез, помповое ружье, пистолет-пулемёт Томпсона и две винтовки: «Спрингфилд M1903» и «Винтовка Мосина-Нагана» с оптическим прицелом.

В игре представлено большое количество автомобилей, на которых передвигаются как члены мафиозных группировок, так и жители города. Автомобили имеют вымышленные названия, однако все, кроме нескольки «прототипов», воссозданы с реальных. Например, за названием Bolt Ace скрывается Ford T.

Чтобы угнать автомобиль, игрок должен уметь взламывать замок. Для большинства автомобилей эта способность появляется по мере прохождения игры (взламывать машины Томми обучает механик Ральф или Лукас Бертоне), для остальных (обычно наиболее дорогих) — по мере прохождения игры при условии выполнения побочных заданий.

Список марок "Оригинальных" и "Вымышленных".

Оригинальные -------------------------- Вымышленные

Ford ----------------------------------------- Bolt
Harry Miller ------------------------------- Brubaker
Auburn ------------------------------------- Bruno
Alfa Romeo ------------------------------ Caesar
Bugatti ------------------------------------ Carrozella
Mercedes-Benz ----------------------- Celeste
Pontiac ----------------------------------- Crusader
Hudson ----------------------------------- Guardian
Stutz -------------------------------------- Falconer
Cadillac ---------------------------------- Lassiter
Phantom Corsair ----------------------- Manta
Chevrolet --------------------------------- Schubert
Pierce Arrow ---------------------------- Silver Fletcher
Cord (Auburn) --------------------------- Thor
Duesenberg ------------------------------ Trautenberg
DeSoto (Chrysler) --------------------- Ulver
Buick --------------------------------------- Wright

Действие игры происходит в вымышленном городе Лост-Хэвен, который представляет собой собирательный образ крупных городов США того времени — таких, как Нью-Йорк, Чикаго и Сан-Франциско.

Жители Лост-Хэвена пользуются системой общественного транспорта: такси, надземным метрополитеном и трамваями (игрок также может воспользоваться «надземкой» или трамваем, передвигаясь по городу). В более поздней версии для PlayStation 2 на улицах города появился автобус (в ПК-версии он был вырезан).
Город поделен на девять районов:

Чайнатаун  — традиционное название китайского квартала, где проживают в основном эмигранты из Китая.
Маленькая Италия — район, где проживают, как правило, эмигранты из Италии; здесь находится бар Сальери.
Рабочий района  — промышленная зона и место проживания докеров и рабочих.
Центральный остров — центр города, где расположены важнейшие правительственные и муниципальные здания: мэрия, театр и т. д.
Нью-Арк — «спальный район» Лост-Хэвена, район среднего класса; здесь находится бар и склад «семьи» Морелло, а также центральный госпиталь.
Деловой центр  — престижный район, в котором расположены небоскрёбы, городской банк и другие важные постройки.
Хобокен  — окраина Лост-Хэвена; из-за удалённости от центра города и высокого уровня преступности, район непрестижный. Тут расположен склад Сальери.
Оуквуд  — частный сектор города, где расположены коттеджи состоятельных людей; тут расположен дом Томми в режиме «Большой прогулки».
Оук-хилл  — самый маленький и самый престижный район, расположенный на холме. Здесь находятся виллы миллионеров.

Помимо этого, к Лост-Хэвену прилегает обширная сельская местность, в которой, помимо лесов и полей, находятся такие объекты, как гоночный трек, аэропорт, дамба, несколько ферм и мотель.

Прохождение
Основной режим, сфокусированный исключительно на сюжете игры (см. также раздел «Сюжет» выше). В этом режиме игроку необходимо следить за повествованием игры, выполняя различные задания; помимо основных миссий предусмотрены и небольшие побочные задания, которые можно получить от механика Лукаса Бертоне.

По мере прохождения этого режима, открываются новые возможности настройки режима «Прогулки», а после полного прохождения сюжета, открывается доступ в режим «Большой прогулки».

Прогулка
Режим «Прогулка» (Free Ride») позволяет сосредоточиться на исследовании мира игры, без выполнения каких-либо крупных миссий. Данный режим позволяет свободно перемещаться по городу, подобно серии Grand Theft Auto. По мере продвижения по сюжету открывается доступ к некоторым настройкам; например, время суток и точка появления персонажа. Хронологически время, показанное в «Прогулке» расположено до финальных событий игры.

В данном режиме игрок может ездить на открытых в прохождении автомобилях, подрабатывать таксистом (при наличии автомобиля-такси; прибыль: от 200 до 10 000 $ за пассажира), получать деньги за мелкие задания (превышение скорости — 100$ за две секунды), взрыв автомобилей (100$ за машину), убийство гангстеров (500$ за каждого). Заработанные деньги можно расходовать на оплату штрафов, ремонт автомобиля, покупку оружия, заправку машины бензином, сохранение игры в баре Сальери.

Большая прогулка
Открывается после прохождения основной игры.
В этом режиме игрок может, свободно передвигаясь по городу как в предыдущем режиме, пройти девятнадцать небольших миссий (выполнить их можно в любом порядке), и открыть доступ к четырём гоночным и двадцати экзотическим призовым машинам. Некоторые из автомобилей являются такси, и на них в «Прогулке» можно зарабатывать извозом.

Гонки
Режим, который позволяет соревноваться на гоночных автомобилях, проходя гонки на спортивных трассах. В оригинальной версии игры для персонального компьютера данный режим был вырезан (тем не менее, остались некоторые файлы, отвечающие за него, благодаря чему любители смогли восстановить режим и выложить в качестве мода в свободный доступ). Режим присутствует в более поздних изданиях игры 2004 года для игровых приставок PlayStation 2 и Xbox.

События Mafia II разворачиваются в 1943—1951 годах в вымышленном городе Эмпайр-Бэй (англ. Empire Bay), где заправляют три мафиозные «семьи»: Винчи, Клементе и Фальконе.

Главный герой, Вито Скалетта, в детстве переехал вместе со своей семьёй из Сицилии в США. Будучи мальчишкой, Вито думал, что в Америке все его мечты станут реальностью, однако на деле всё оказалось иначе. Его отец, Антонио Скалетта, работал в порту, получая за свой труд гроши. Через несколько лет Антонио, будучи пьяным, упал в воду и утонул. Семья Вито испытывала денежные трудности, из-за чего в детстве он связался с Джо Барбаро — хулиганом и вором. Со временем они с Джо стали лучшими друзьями.

Шли годы, Вито и Джо выросли, но их пыл и стремление к лёгким деньгам не угасли. Однажды во время ограбления ювелирного магазина они были замечены полицией, началась погоня. Джо удалось скрыться, а Вито был пойман. Шла Вторая мировая война, и на фронте нужны были солдаты, владеющие итальянским языком, поэтому Вито предоставили выбор, и он предпочёл отправиться на войну.

1943 год. Военная операция в Сицилии. Вито в составе парашютного полка отправляется на остров, но перед десантированием их самолёт подбивают, и выживает всего несколько человек. Вместе с бойцами сопротивления, они должны освободить город от солдат Муссолини. В ходе боя за ратушу города, танк фашистов выстрелил в здание и попадание снаряда оглушает Вито и других солдат, находящихся в ней. Фашисты, которые после этого выстрела ворвались в здание, начали добивать солдат, находящихся без сознания, но в тот момент, когда очередь умереть дошла до Вито, глава сицилийской мафии дон Кало приказывает фашистам Муссолини прекратить стрельбу. Вито остался жив, но был ранен.

1945 год. Получив ранение от фашистов и пролежав в госпитале, Вито, получив месячный отпуск, возвращается в Эмпайр-Бэй, где его на вокзале сразу встречает Джо. Он объясняет Вито, что пока он был на войне, Джо разбогател, стал профессиональным преступником и обзавелся связями, что позволяет ему достать для Вито «разрешение» остаться в городе.

Приехав домой, Вито узнает, что его мама и сестра Франческа пытаются расплатиться с долгом в 2000 долларов, который занял ныне покойный отец Вито. Он идет к Джо за советом и помощью. Тот знакомит Вито с Джузеппе Пальминтери (лучшим медвежатником в городе, который и дает Вито «справку»), затем с Майком Бруски (угонщиком и автослесарем). Вито становится членом преступного мира Эмпайр-Бэй и начинает медленно зарабатывать себе на жизнь. Джо разрешает Вито пожить у него.

Вито будит звонок матери, которая сообщает ему, что тот обещал честно работать на начальника отца Федерико (Дерека) Паппалардо. Он начальник доков, глава профсоюза, а «по совместительству» капо семьи Винчи. Сначала он заставляет Вито таскать ящики за 10 долларов, но когда Вито упоминает фамилию Барбаро, Дерек поручает Вито более ответственное задание — «выбить» деньги на парикмахера с докеров. Затем Джо знакомит Вито с Генри Томасино — членом семьи Клементе. Тот хочет, чтобы Вито украл дефицитные талоны на бензин в Федеральной службе по регулированию цен, которые было трудно достать из-за продолжающейся войны. Выполнив задание, Вито приносит Генри талоны, но тот замечает, что срок их годности истекает через час и даёт Вито задание успеть продать талоны на заправках до истечения срока.

Вито просыпается и видит записку Джо, в которой сказано, что они пойдут на дело. Вито приходит в бар, и Джо объясняет, что они идут грабить ювелирный магазин. Всё шло по плану, но появилась банда Брайана О`Нила, в это же время неподалёку проезжает патрульная полицейская машина. Вито и Джо удаётся скрыться с награбленным добром, а О`Нил и его банда попадают за решётку.

Генри знакомит Вито и Джо с Лукой Гурино — капо семьи Клементе. Лука предлагает Джо и Вито вступить в семью за $5000 (с каждого), а также хочет чтобы герои убили Сидни Пена, более известного как «Толстяк». Вито отправляется к Гарри — ветерану войны, который вручает Вито пулемёт MG-42. Вито отправляется к Генри и Джо, и в результате перестрелки они находят и убивают Сидни. Генри получает ранение и друзья отвозят его к Эль Греко. Вито за проделанную работу получает $2000, которые он отдаёт сестре.

Выйдя из квартиры Джо, Вито Скалетта попадает прямиком в руки Антонио Росси, детектива полиции Эмпайр-Бэй. Вито сдал один из покупателей талонов. Через 3 месяца суд Эмпайр-Бэя вынес приговор — десять лет тюрьмы. Через три дня Вито получит письмо от Джо, который предлагает ему найти Лео Галанте. Во время прогулки по тюремному дворику, Вито случайно встречает Брайана О`Нила. Тот обвиняет его в своей поимке и между ними начинается драка, за которой наблюдает Галанте. Однако очень скоро надзиратели разнимают дерущихся и сажают обоих в карцер. Лео, узнав, что Вито работал на семью Клементе, сначала отказывается помочь, но когда Вито говорит, что Клементе и Гурино предлагали вступить в семью за деньги, даёт слово, что поможет ему и разделается с ними. В тюрьме у Вито появляется новый враг — Брайан О`Нил. Внезапно к Вито приходит сестра и сообщает о болезни матери. После встречи мама Вито умирает. Спустя какое-то время Вито убивает О`Нила, а Лео обещает, что поможет Вито выйти раньше срока.

Настал 1951 год. Зимняя атмосфера игры меняется на летнюю, изменяются также автомобили, одежда — город зажил новой жизнью. Вито вышел из тюрьмы раньше — спустя 6 лет. Джо сообщает, что он теперь работает на семью Фальконе и показывает Вито снятую для него квартиру. В первый же день Вито знакомится с Эдди Скарпа. Эдди, Вито и Джо отправляются в бордель, где напиваются; затем они отправляются к старой обсерватории, где хоронят Франческо Потенца. После этого Вито отвозит пьяных к Джо на квартиру.

Джо предлагает Вито заработать на продаже краденых сигарет, но в дело вмешивается банда «бриолинщиков». Они поджигают грузовик с сигаретами. В ответ Вито, Джо, Марти и Стив с дружками громят бар «бриолинщиков» и убивают их самих на территории заброшенной литейной. Джо и Вито оплачивают потерю грузовика Эдди деньгами от продажи угнанных «хот-родов» для Дерека.

Карло Фальконе сообщает Вито, что Клементе похитил бухгалтера Харви Бинса и двоих солдат семьи Фальконе: Фрэнка и Тони Бальзама. Вито следит за Лукой Гурино (капо семьи Клементе), который отправляется на скотобойню Клементе; там Вито спасает Тони Бальзама и Харви Бинса. Лука прячется в офисе и вызывает подкрепление. Вито вместе с Тони убивают бандитов Луки. Бальзам замучил Луку до смерти. После этого Вито и Джо становятся членами семьи Фальконе.

Фальконе доверяет друзьям особое задание — убить дона Клементе, который не соблюдал законы Коза Ностры. Джо взял с собой на задание Марти — 18-летнего друга Джо, мечтающего стать гангстером. Замысел Джо - взорвать комнату вместе с Клементе и его "верхушкой" в лучшей гостинице города не удался из-за технических неполадок бомбы. Альберто с охраной убегает из отеля. Во время задания Марти погибает и Джо жестоко убивает Клементе, мстя за смерть паренька. Джо сильно переживает и после выполненного задания решает поехать в бар «Одинокая Звезда». Там он напился, до такой степени, что вытащил пистолет и начал размахивать им, пугая других посетителей. Во время пьянства, он упомянул имя друга «Вито», а также его номер телефона. Бармен Леон позвонил ему, прося о помощи. Вито, который в это время находился у себя на вилле, откликнулся, начал уговаривать Джо, чтобы он ехал домой. В этот момент в психическом порыве Джо случайно выстреливает из пистолета и убивает бармена. Вито быстро эвакуирует Джо, также тащит за собой труп, укладывает его в багажник машины и уезжает из этого места в сторону дома Джо. После доставки домой Джо, Вито быстро привозит машину к Бруски и там, при помощи пресса давит машину вместе с трупом.

Генри, работавший на убитого дона Клементе, просит у Вито поговорить с Фальконе о его дальнейшей работе на новую семью. И первым заданием Генри, в качестве солдата Фальконе, было убийство Лео Галанте, друга Вито. Скалетта, прибыв в дом Лео раньше Генри, спасает его от убийства (у игрока есть пять путей: попасться Генри, спрятаться в шкафу, спрятаться в душе, спрятаться под кроватью и сбежать. Если игрок выбирает вариант спрятаться в душе, то Вито и Лео погибают, в любом другом случае Вито спасает Лео и отправляет на поезде в Лост-Хэвен. Далее Вито помогает сестре с её мужем Эриком, приезжает к нему и «перевоспитывает» его, поссорившись тем самым с сестрой. Дом Вито сжигает двоюродный брат Брайана О’Нила — Микки Десмонд со своими людьми, и он вынужден обратиться за помощью к Джо. Они расстреливают бар ирландцев и убивают Десмонда. Вито переселяется в квартиру покойного друга Джо, Марти.

Трое друзей решаются провернуть свое дело в тайне от главы семьи: Генри узнал, что китайская мафия продает наркотики за небольшую сумму, которую за неделю можно было бы утроить. За деньгами друзья идут к ростовщику-еврею Бруно, который дает нужную им сумму под огромный процент. Но после покупки партии наркотиков у выхода из китайского склада Джо, Вито и Генри встречают бандиты, переодетые в полицейских. Начинается стрельба на складе, но Вито, Джо и Генри удается сбежать.

Фальконе узнаёт о сделке и забирает свою долю. Вито и Джо отправляются в парк на встречу с Генри, где становятся свидетелями жестокого убийства Генри людьми мистера Вона, ранее продавшего им партию наркотиков. В итоге Джо и Вито остаются без гроша в кармане. Они решают отомстить, разгромив китайский ресторан. Ворвавшись в офис Вона, они узнают, что Генри работал на полицию. Но друзья не верят этому и убивают его. Остаётся отдать долг мафиозному ростовщику, но есть проблема — нет денег и их негде достать.

Эдди даёт работу Джо и Вито: убить бывшего мафиози, сдавшего свою семью, по имени Томас Анджело (главный герой первой части игры). Подъехав к его дому на красном автомобиле, Вито говорит Томми: «Мистер Сальери передает вам привет», и Джо убивает его из обреза. Затем Вито в поисках денег для Бруно идёт в порт к Дереку, где ему поручают унять толпу разбушевавшихся рабочих. Рабочие узнали Вито и рассказали ему правду о начальнике доков: отец Вито погиб не случайно, его утопил Стивен Койн, «шестёрка» Дерека, по его приказу. Далее Скалетта переходит на сторону восставших рабочих и мстит за гибель своего отца, после чего, убив Дерека и Стива, забирает все деньги из сейфа директора. Всего требуется собрать $27500. Ему приходится грабить магазины и сдавать машины Бруски. После сбора необходимой суммы Вито с похищенными деньгами направляется к Джо, но его не оказывается дома. В процессе поисков Джо Вито приходит к людям Винчи в ресторан «Мона Лиза». Там его оглушают, и он приходит в себя на стройке, где их вместе с Джо лично допрашивает Винчи, крайне недовольный положением дел в городе и бойней в Чайнатауне. Вито и Джо утверждают, что понятия не имеют, о чём он. Вскоре героям удаётся с боем вырваться с места пыток. Вито отвозит раненого Джо к Эль Греко, а деньги — Бруно. В ходе разговора оказывается, что Бруно и есть тот самый ростовщик, у которого когда-то занимал денег отец Вито.

В дождливое утро Вито просыпается от звонка Эдди, который просит срочно приехать к Фальконе в обсерваторию для важного разговора. Выйдя на улицу, Вито видит людей Винчи. Его приглашают сесть в машину, где его ожидает Лео Галанте. Лео говорит, что знает, кто устроил разгром в китайском квартале и говорит, что Винчи хочет убрать Вито. Но Лео, «похлопотав» за Вито, выбил ему последний шанс для спасения — убить Фальконе. Вито соглашается. После долговременной перестрелки Вито заходит в планетарий, где находится Карло. Вито уже собирается убить Фальконе, но тут к его виску Джо приставляет ствол револьвера. Фальконе подкупил его льстивым предложением стать его капо. Вито просит поверить ему и убить Фальконе вместе, на что сперва Джо не соглашается, но после сам предлагает убить Карло. Покончив с Фальконе, Вито и Джо выходят из планетария. На улице их уже ждали люди Винчи во главе с Лео. Лео спрашивает, хорошо ли всё прошло, на что Вито отвечает, что Фальконе мёртв. Вито просят сесть в машину к Лео, а Джо садится в другую. Машины едут по дороге, но внезапно машина с Джо сворачивает на повороте, в то время как автомобиль с Лео и Вито едет дальше. Вито спрашивает у Лео, что всё это значит, на что тот отвечает: «Прости, Джо в сделку не входил». Последний кадр игры — общий план на Эмпайр-Бэй.

В «Mafia 2» была переработана система чекпоинтов. Карта города вызывается той же клавишей, как и в оригинальной игре, но при этом для игрока постоянно доступна мини-карта в нижнем правом углу экрана. На ней отображается путь до выбранной игроком точки (зелёная линия) или текущего задания (красная линия).

Механика перестрелок и рукопашных схваток претерпели существенныe изменения, появилась система укрытий, подобная Gears of War и GTA IV. Вито получил возможность укрываться за ближайшим возможным препятствием и вести огонь оттуда (некоторые укрытия разрушаемы, например, тонкие деревянные перегородки). Прицел теперь меняет цвет в зависимости от ситуации: красный — если Вито целится во врага, зелёный — если оружие направлено на союзника или беззащитного человека (в них нельзя стрелять).

Основным местом действия игры Mafia II (исключая первую и шестую главу) является вымышленный город Эмпайр-Бэй — название является отсылкой к прозвищу штата Нью-Йорк). Город Эмпайр-Бэй похож на Нью-Йорк за счет таких достопримечательностей, как Бруклинский мост, Эмпайр-стейт-билдинг, Крайслер-Билдинг, Центральный парк и т. д. В целом, архитектура города идентична архитектуре Нью-Йорка, при этом Эмпайр-Бэй имеет небольшие сходства с Лос-Анджелесом — (Госпиталь похож на Сити Холл в Лос-Анджелесе, обсерватория из Гриффит Парка (Обсерватория Гриффита, а также надпись на горе в стиле знака Голливуда). До выхода игры говорилось, что Эмпайр-Бэй — это смесь Нью-Йорка и Сан-Франциско, хотя в городе нет никаких достопримечательностей или узнаваемых зданий из Сан-Франциско, также в игре отсутствуют очевидные сходства с другими крупными городами США. В отличие от города Лост-Хевен, в Эмпайр-Бэй отсутствует аэропорт и загородные автомобильные дороги.

Площадь карты игрового мира составляет около 7,8 квадратных километров (3 квадратных мили), с самого начала игры можно попасть в любую точку города.

Игра содержит 46 транспортных средств (из которых 10 становятся доступны только после загрузки всех 5 официальных мини-дополнений). Автомобили имеют вымышленные имена, однако у большинства из них есть реальные прототипы. Большинство исторических автомобилей доступно в нескольких цветовых вариантах.

Угнать припаркованный автомобиль можно, взломав замок или выбив стекло передней двери. Также имеется возможность угнать автомобиль, «выкинув» из него водителя. Автомобили, которые Вито поставил в свой гараж, остаются там, и ими можно воспользоваться в любой миссии. Удаление автомобиля из гаража не предусмотрено. Есть два способа избавиться от машины: раздавить прессом на свалке Майка Бруски или продать в доках Дерека Папаллардо.

Игровой прототип. -------- Реальный прототип

Ascot Bailey S200 ---------- Austin-Healey 100 1953
Berkley Kingfisher ------------ Buick Skylark 1953
Chaffeque XT -------------------Citroen DS 1955
Cossack ---------------------- Duesenberg SJ Arlington Torpedo Sedan 1933
Culver Empire ------------------- Dodge Luxury Liner 1941
Culver Empire Detectiver Special --------- Dodge Luxury Liner 1941
Culver Empire Police Special --------- Dodge Luxury Liner 1941
Delizia Grande -------- Ferrari 250 1953
GAI 353 Military Truck -------- Studebaker US6 1941
Hank B -------- Kenworth 524 1949
Houston Wasp -------- Hudson Wasp 1952
ISW 508 -------- BMW 507 1956
Jefferson Futura Lincoln Futura 1955 -------- Lincoln Futura 1955
Jefferson Provincial -------- Lincoln Continental convertible 1942
Lassiter Series 69 -------- Cadillac Series 61 1948
Lassiter Series 75 Hollywood -------- Cadillac Series 75 Imperial 1941
Parry Bus -------- GM «Old Look» TDH-3614
Police Bus -------- GM «Old Look» TDH-3614
Potomac Elysium -------- Pontiac Club de Mer 1956
Potomac Indian -------- Pontiac Chieftain 1949
Quicksilver Windsor -------- Mercury Sport Sedan 1950
Quicksilver Windsor Taxi -------- Mercury Sport Sedan 1950
Roller GL 300 -------- Mercedes-Benz W198 1955
Shubert 38 -------- Chevrolet Master Sedan 1938
Shubert 38 Taxi -------- Chevrolet Master Sedan 1938
Shubert 38 Hearse -------- Chevrolet Master 1/2 Ton Hearse 1938
Shubert 38 Panel Truck -------- Chevrolet Master Sedan Delivery 1938
Shubert Armored Truck -------- GMC 1-Ton Armored Truck 1940
Shubert Beverly -------- Chevrolet Bel Air 1957
Shubert Frigate -------- Chevrolet Corvette C1 1958
Shubert Pickup Hot Rod -------- Ford Pick Up Hod Rod 1936
Shubert Pickup -------- Chevrolet AK-Series 1942
Shubert Series AB -------- Chevrolet Confederate Series BA Sedan 1932
Shubert Truck -------- Chevrolet COE 1954
Shubert Snow Plow -------- Ford 5 Window Coupe 1931
Smith 34 Hot Rod -------- Ford Model B Coupe 1932
Smith Coupe -------- Ford Fairlane 1957
Smith Custom 200 -------- Ford Fairlane 1957
Smith Custom Police Special -------- Ford Fairlane 1957
Smith Deluxe Station Wagon -------- Ford De Luxe Woodie Wagon 1939
Smith Mainline -------- Ford Mainline 1954
Smith Thunderbolt -------- Ford Thunderbird 1955
Smith Truck -------- Ford AA 1932
Smith V8 -------- Ford V8 DeluxeFordor Sedan 1933
Walker Rocket -------- Tucker Torpedo 1948
Walter Coupe -------- Willys Americar 1942
Walter Hot Rod -------- Ford Tudor Coupe 1937
Walter Military -------- Willys MB 1941
Walter Utility -------- Willys MB 1941
Waybar Hot Rod -------- Ford Roadster — Red Ram Special 1932
Молоковоз (Milk Truck) -------- Divco

Полицейские патрулируют город либо пешком, либо на автомобилях. Заметив преступление, полиция может действовать по-разному в зависимости от ситуации:

Предупреждение: если Вито был замечен в драке с другим человеком.
Проверка документов: за подозрительные действия.

Штраф: за небольшое правонарушение — незначительное превышение допустимой скорости, столкновение с дорожным знаком или с другими машинами.

Арест: за открытое ношение оружия на улице, за стрельбу (не в людей), за угон машин, серьезную аварию, за нападение на полицейского, нападение на граждан, за отказ платить штраф полицейскому, за ограбление магазинов. От ареста можно откупиться, дав взятку полицейскому. Размер взятки зависит от количества полицейских.

Стрельба на поражение: за убийства и наезд на прохожих, за убийство полицейских, за стрельбу в полицейских, за сопротивление аресту. Существует 2 степени «стрельбы на поражение»: лёгкая — полицейские стреляют из револьверов, реже из дробовиков; тяжкая — полицейские ставят на дорогах заграждения, вооружены «Томпсонами», в район, где в последний раз был замечен Вито, посылаются всё новые и новые отряды.

Если полицейский объявит приметы преступника по рации, то Вито окажется в розыске. В этом случае его попытается задержать (или убить) любой полицейский. Однако можно уйти от преследования, если купить (или украсть) новую одежду в магазине или переодеться дома. Помимо этого, полицейские могут запомнить номер машины Вито. Если он будет замечен в ней, то начнётся погоня. Чтобы этого не случилось, номер можно сменить в автомастерской или дать взятку, позвонив в полицию с любого телефонного аппарата. Если сесть в машину полиции, она будет объявлена в розыск. В ней нет радио, а кнопка переключения радио заменяется кнопкой включения и выключения сирены.

Полиция Эмпайр-Бэй проявляет интерес не только к главному герою, но и к любым гражданам города, так или иначе нарушившим закон.

Оружие является необходимым средством выполнения подавляющего большинства сюжетных миссий (за исключением 7 главы).

Многие виды оружия вернулись в игру из первой части: Thompson M1928, Colt 1911, помповое ружье. Также появилось новое вооружение времён Второй мировой войны: MP40, M3, МР-28/II, MG42. В отличие от игры-предшественника, количество оружия, носимое героем, не ограничено — ограничивается только боезапас. Пополнить арсенал и купить патроны можно в оружейных магазинах города, а также у Гарри — ветерана войны, с которым Вито познакомится в одной из миссий. Также отмычки и револьвер «Магнум» продаются в магазине Джузеппе (в прошлом — профессионального взломщика сейфов). Члены банд по всему городу носят при себе Кольт 1911. Продавцы некоторых баров, а также все продавцы оружейных магазинов вооружены. Оружие убитого падает на землю и его можно подобрать.